Aunque el mundo del cómic ya aplaudía su trabajo desde finales de los ochenta y primeros noventa por su comic book Eightball, donde serializó muchas de sus grandes obras, en 2001 alcanzó el reconocimiento del público general gracias a la adaptación cinematográfica de Ghost World, dirigida por Terry Zwigoff y protagonizada por Thora Birch, Steve Buscemi y una joven Scarlett Johansson. El guión, realizado por el propio Clowes, estuvo nominado a los premios Oscar y recibió otros galardones.

Bajo la cabecera genérica de Eightball verían la luz obras como Como un guante de seda forjado en hierro (Ediciones La Cúpula, 1995), Ghost World (Ediciones La Cúpula, 1999), David Boring (Ediciones La Cúpula, 2002), ¡Pussey! (Ediciones La Cúpula, 2006), Ice Haven (Reservoir Books, 2006) y El rayo mortal (Reservoir Books, 2013), o historias cortas recopiladas posteriormente en Twentieth Century Bola Ocho (Ediciones La Cúpula, 2007) y Caricatura (Ediciones La Cúpula, 2006).

Otras obras de Clowes son Wilson (Reservoir Books, 2010), Mister Wonderful (Reservoir Books, 2012), y, la más reciente, Paciencia (Fulgencio Pimentel, 2016), su trabajo más extenso hasta la fecha. Autor invitado al 37 Comic Barcelona en colaboración con Ediciones La Cúpula, Fulgencio Pimentel y  Reservoir Books.

Clowes, además de ser uno de los mayores exponentes de la novela gráfica en la actualidad, ha realizado ilustraciones para prestigiosas revistas, como The New Yorker, Vogue, Newsweek, The Village Voice o The New York Times Magazine; carteles de películas, como el de Happiness de Todd Solondz, o animación para el videoclip Don't Wanna Grow Up de la banda Ramones.